L’OFCA è caratterizzata dall’accumulo di macrofagi carichi di lipidi nell’intima, che causano restringimento. È presente un sottile manicotto avventiziale di tessuto fibroso e infiltrazione di cellule mononucleate. Colorazione HE, ×200. HE: Ematossilina-Eosina; OFCA: Arteriopatia obliterante a cellule schiumose
Di recente mi sono imbattuto in una patologia vascolare poco conosciuta chiamata arteriopatia obliterante a cellule schiumose (OFCA). Più leggevo, più mi chiedevo se potesse fornire un quadro di riferimento per comprendere la malattia vascolare persistente indotta dalla proteina Spike, soprattutto perché si trova al crocevia di così tante patologie correlate alla proteina Spike.
L’OFCA è definita morfologicamente come una forma localizzata (a singolo organo) di vasculopatia limitata alle arterie di piccole o medie dimensioni, caratterizzata dall’accumulo di macrofagi carichi di lipidi nell’intima, che causa restringimento o ostruzione completa. L’OFCA è principalmente una malattia dell’intima arteriosa. Proponiamo di raggruppare una serie di entità precedentemente descritte, come l’arteriopatia da radiazioni ionizzanti, l’aterosi acuta (arteriopatia deciduale a cellule schiumose), l’arteriopatia da trapianto di allotrapianti di organi solidi e l’arteriopatia a cellule schiumose associata a tumori, che costituiscono diverse manifestazioni dello stesso processo morfologico di base identificato come OFCA. Il meccanismo di base dello sviluppo di questa arteriopatia è l’attivazione e la disfunzione endoteliale (endoteliopatia arteriosa locale).
Arteriopatia obliterante a cellule schiumose. Un concetto unificante che comprende diverse entità precedentemente descritte come arteriopatia associata a radiazioni, decidua, trapianto e intratumorale . https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10863698/
Osservate l’ultima frase della citazione precedente. Non sono forse “attivazione e disfunzione endoteliale” la quintessenza della SPED (malattia endoteliale da proteina spike)?
Gli elementi esistono. La proteina Spike attiva l’endotelio e causa disfunzione endoteliale.
Sebbene l’utilizzo di uno pseudovirus non infettivo rappresenti un limite per questo studio, i nostri dati rivelano che la proteina S da sola può danneggiare l’endotelio, manifestandosi con una compromissione della funzione mitocondriale e dell’attività dell’eNOS, ma con un aumento della glicolisi. Sembra che la proteina S nelle cellule endoteliali aumenti lo stress redox, che può portare alla disattivazione dell’AMPK, alla sovraregolazione dell’MDM2 e, in definitiva, alla destabilizzazione dell’ACE2.4 Sebbene questi risultati debbano essere confermati con il virus SARS-CoV-2 in studi futuri, sembra paradossale che la riduzione dell’ACE2 da parte della proteina S possa diminuire l’infettività del virus, proteggendo così l’endotelio. Tuttavia, un sistema renina-angiotensina disregolato a causa della riduzione dell’ACE2 potrebbe esacerbare la disfunzione endoteliale, portando all’endotelite.
La proteina Spike del SARS-CoV-2 compromette la funzione endoteliale attraverso la downregulation dell’ACE 2 https://www.ahajournals.org/ doi/10.1161/CIRCRESAHA.121. 318902
E la proteina Spike attiva i macrofagi.
Risultati
Abbiamo scoperto che TLR4 è il TLR maggiormente sovraregolato nel tessuto polmonare umano, indipendentemente dalla patologia sottostante. Di conseguenza, le cellule del liquido di lavaggio broncoalveolare di pazienti con COVID-19 grave hanno mostrato una risposta immunitaria dominata dalla via NF-κB, mentre erano perlopiù caratterizzate dalla segnalazione dell’interferone di tipo I nel COVID-19 moderato. A livello meccanicistico, abbiamo scoperto che l’ectodominio Spike, ma non il monomero del dominio di legame al recettore, induce un’infiammazione dipendente da TLR4 nei macrofagi umani. Utilizzando inibitori farmacologici e macrofagi con delezione CRISPR/Cas9, abbiamo identificato SARS-CoV-2 come coinvolto nella via di segnalazione canonica TLR4-MyD88. È importante sottolineare che dimostriamo che il blocco di TLR4 previene risposte infiammatorie esagerate nei macrofagi umani infettati da diverse varianti di SARS-CoV-2, incluse le varianti di evasione immunitaria B.1.1.7.-E484K e B.1.1.529 (omicron).
Conclusione
Il nostro studio amplia in modo significativo le attuali conoscenze sulle risposte iperinfiammatorie mediate dai TLR al SARS-CoV-2 nei macrofagi umani, aprendo la strada a nuovi approcci per contrastare il COVID-19 grave.
Il SARS-CoV-2 attiva la via TLR4/MyD88 nei macrofagi umani: una possibile correlazione con forti risposte pro-infiammatorie nel COVID-19 grave https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10686889/
Un dato in particolare ha attirato la mia attenzione e ha contribuito a dare maggiore chiarezza a questa ipotesi. I ricercatori hanno scoperto che il SARS-CoV-2 non si limita ad attivare i macrofagi, ma infetta preferenzialmente le cellule schiumose ricche di lipidi presenti nelle placche coronariche umane. Ancor più sorprendente, le cellule schiumose infette hanno prodotto una robusta risposta infiammatoria pro-aterogena.
In questo studio, su campioni autoptici coronarici di pazienti affetti da COVID-19, abbiamo dimostrato che i macrofagi infiltranti erano infettati da SARS-CoV-2. I macrofagi carichi di lipidi (cellule schiumose), un segno distintivo dell’aterosclerosi in tutte le fasi della malattia¹⁰, erano più suscettibili all’infezione da SARS-CoV-2 rispetto ad altri macrofagi, e ciò dipendeva dal recettore neuropilina-1 (NRP-1). Il SARS-CoV-2 ha indotto una forte risposta infiammatoria pro-aterogena sia nei macrofagi che nelle cellule schiumose, ampiamente riprodotta in un’infezione ex vivo da SARS-CoV-2 di espianti vascolari umani. Questa risposta potrebbe contribuire alle complicanze cardiovascolari ischemiche nei pazienti affetti da COVID-19.
L’infezione da SARS-CoV-2 innesca risposte infiammatorie pro-aterogene nei vasi coronarici umani https://www.nature.com/articles/s44161-023-00336-5
Se le cellule schiumose stesse possono ospitare materiale virale persistente, potrebbero non funzionare semplicemente come marcatori di danno vascolare, ma come serbatoi infiammatori cronici capaci di sostenere la disfunzione endoteliale anche molto tempo dopo la risoluzione dell’infezione acuta.
L’RNA del coronavirus 2 della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV-2) generalmente diventa non rilevabile nelle vie aeree superiori dopo alcuni giorni o settimane dall’infezione. In questo studio abbiamo utilizzato un modello di infezione virale nelle scimmie macaco per valutare se il SARS-CoV-2 persista nell’organismo e quali meccanismi ne regolino la persistenza. Il virus replicativamente competente è stato rilevato nei macrofagi del lavaggio broncoalveolare (BAL) oltre 6 mesi dopo l’infezione.
La persistenza del virus SARS-CoV-2 nei macrofagi alveolari polmonari è controllata dall’IFN-γ e dalle cellule NK . https://www.nature.com/articles/s41590-023-01661-4
Mettendo insieme tutti questi elementi, ecco cosa ipotizzo che potrebbe star accadendo:
Proteina Spike persistente
↓
Danno endoteliale cronico
↓
Stress ossidativo
↓
LDL ossidate
↓
Formazione di cellule schiumose
↓
IL-6 • ROS • TGF-β
↓
Ulteriore danno endoteliale
↓
Restringimento progressivo del lume
↓
Rarefazione microvascolare
↓
Ischemia tissutale cronica
Certo, questa rimane un’ipotesi, ma verificabile sperimentalmente e, se corretta, potrebbe contribuire a spiegare la persistente disfunzione vascolare osservata nel Long COVID e ciò che potrebbe accadere, in una certa misura, a tutti coloro che sono esposti alla proteina Spike. Grazie per il vostro sostegno. Apprezzo tutto il vostro supporto e sono grato a tutti i membri della nostra comunità.
Vi auguro una buona settimana.
Ma allora ditelo che siete proprio dei complottisti. 😅